Por los vestigios encontrados en lo que hoy es Sisante se puede pensar que en otros tiempos fue la ciudad romana de Mediolum. Prueba de ello es que en unas recientes excavaciones se han encontrado vasijas, paredes de piedra, lápidas sepulcrales con un marcado acento romano. Lo cierto es que entorno al actual Sisante existió una población de regular importancia probablemente llamada Mediolum. De la existencia de ésta dan referencia varios autores. No cabe duda de que Sisante fue fundado al menos dos veces. La definitiva fue después del año 1177 en que Alfonso VIII conquistó Uclés, Cuenca, Alarcón, el Castillo de GarciMuñoz e Iniesta.

Surgieron estas segundas fundaciones sobre las ruinas de antiguas ciudades que fueron devastadas, abandonadas y cubiertas por el silencio durante más de 450 años de dominación romana.

Fue ese Sisante de la segunda fundación; primero lugar y aldea del Marquesado de Villena, luego tierra de Bala de Rey que la compró a la corona, como así consta en «Las relaciones de los pueblos del obispado de Cuenca hechos por orden de Felipe II».

Existen datos documentados, del año 1538, sobre Santa Catalina como Patrona de Sisante y sobre la compra de Sisante por parte de Vara del Rey en 1537, fecha en que esta última se hizo villa.

Fue en el año 1653 cuando Sisante solicita al Rey Felipe IV le sea concedido el privilegio de Villa, eximiéndose de la jurisdicción de Vara de Rey.

Tras conseguir su emancipación de Vara de Rey, Sisante tuvo un largo período de desarrollo que alcanzó entre los finales del siglo XVII y primera mitad del XVIII su período de esplendor. La prueba más evidente de ese desarrollo quedó reflejada en las numerosas edificaciones de carácter notable, algunas ya desaparecidas o en ruinas, que dieron realce a Sisante.

El Ayuntamiento, por ejemplo, por sus características y su porte nos da fiel testimonio de la existencia de una villa próspera en aquel momento. Otro ejemplo sería el Convento de las Monjas Nazarenas cuajado de bellos retablos barrocos, construido en la segunda mitad del siglo XVII, la abundancia de casas hidalgas con escudos en sus pórticos nos confirman la existencia de una comunidad en franco desarrollo.

Los censos de esta época reflejan la existencia de una población que aunque volcada fundamentalmente en la ganadería, evoluciona ya hacia formas más modernas y nos descubre un pueblo dotado de unos servicios que están por encima de la media de aquel tiempo.

El crecimiento económico de Sisante se mantendrá durante todo el siglo XIX y parte del XX hasta la llegada de la Guerra Civil que traerá consigo años de miseria y hambre, represión e incomunicación.